La storia dell’edificazione della chiesa di Sant’Ignazio è strettamente legata alle vicende del Collegio Romano e alla sua costruzione. Nel 1551 sant'Ignazio di Loyola fonda il Collegio Romano e quando nel 1584 viene inaugurata l’attuale sede in Campo Marzio, gli studenti utilizzano per le loro preghiere l’adiacente chiesa dell’Annunziata.

Ben presto però la Chiesa dell’Annunziata si rivela di modeste dimensioni per l’accresciuto numero degli studenti del Collegio, e il papa Gregorio XV, che nel marzo del 1622 aveva proclamato Santo Ignazio di Loyola, decide di costruire una nuova chiesa, che sarà innalzata proprio sulla chiesa dell’Annunziata.

I lavori avranno inizio nel 1626, per volontà del cardinale Ludovico Ludovisi, nipote del defunto papa Gregorio XV, verranno affidati all’architetto gesuita il padre Orazio Grassi.

Lo storico dell’arte Giovanni Pietro Bellori, racconta nella sua opera Vite de' pittori, scultori e architecti moderni (1672); che l’architetto Domenichino eseguì alcuni disegni per il cardinale Ludovisi, ma che i padri Gesuiti […] gli dissero che non si affaticasse; perché volevano seguitare la forma della loro Chiesa del Gesù, come la prima, e la più bella, che era servita di esempio, e di modello all'altre chiese […]

La facciata della chiesa in travertino, probabilmente opera dell’architetto Bartolomeo Ammannati, riprende in effetti il prototipo della Chiesa del Gesù e come quella è articolata su due ordini architettonici. Nella parte inferiore sono collocati i tre portoni sormontati da timpani curvilinei; in particolare è sottolineata la porta centrale, affiancata da due grandi colonne con capitelli corinzi, sui capitelli delle colonne poggia un altro timpano curvilineo, ma di notevoli dimensioni. Nella parte superiore, allineata con la porta centrale, vi è una grande finestra, che permette alla luce di entrare nella chiesa illuminando la navata. La facciata, nella parte superiore si conclude con due grandi volute riverse, all’estremità di entrambi i lati.

La pianta della chiesa è a forma di croce latina, lunga 81,5 m e larga 43 m, con presbiterio absidato e sei cappelle laterali, tre a sinistra e tre a destra. Nel presbiterio e nell'abside grandi tele opere di Andrea Pozzo, illustrano i momenti fondamentali della vocazione di sant'Ignazio e degli inizi della compagnia di Gesù: l'assedio di Pamplona, il servizio agli appestati, l'ingresso di Francesco Borgia nella compagnia e l'invio di Francesco Saverio nelle Indie. In particolare, l'abside raffigura la visione de La Storta (Roma). Quel che stupisce maggiormente è l’effetto prospettico: la parete dell’abside sembra poligonale mentre in realtà è concava. Pozzo esegue gli affreschi tra il 1685 e il 1701.

La maestosa cupola in muratura prevista dal progetto del Grassi, forse per motivi economici, non venne mai realizzata. La storia vuole che siano stati gli abitanti del luogo a non far costruire una cupola così grande da oscurare loro il sole. Fu nuovamente il Pozzo con la sua arte prospettica a risolvere il problema della mancata realizzazione della cupola, realizzando su tela, sopra la crociera, l'immagine di una cupola in prospettiva, il punto d’osservazione migliore per vedere la finta cupola, è segnato sul pavimento della navata da un disco dorato. Anche in questo dipinto della cupola si trovano alcune tecniche pittoriche denominate il sotto in su e la quadratura, che grazie ad un sapiente uso della prospettiva riescono a creare l'illusione di uno spazio tridimensionale su una superficie piatta, semicurva o curva.

L’esempio più maestoso dell’utilizzo di queste tecniche è senz’altro il grande affresco della volta che è il centro della decorazione della chiesa stessa. Le pitture esaltano l’attività apostolica della Compagnia di Gesù nel mondo, la luce divina investe il fondatore della Compagnia di Gesù, passa ai suoi membri e da loro ai quattro continenti. Pozzo realizza un gioco di prospettiva che dà la sensazione di uno spazio infinito. La Gloria di Sant’Ignazio è a tutti gli effetti, una vasta allegoria che ha l’intento di celebrare l’investitura da parte di Dio, attraverso Cristo, del Santo e di tutti i membri della Compagnia di Gesù. Sant’Ignazio è in alto, al centro su una grande nuvola chiara con intorno molte figure che aleggiano, davanti a lui si trova Cristo che ha in braccio una pesante croce, dalle loro figure ll’immagine si allontana, in alto, con un volo di altri personaggi che si rimpiccioliscono progressivamente e si smarriscono nella lontananza. La luce mistica, al centro, investe il protagonista e, quindi, si irradia verso gli altri gesuiti; da questi, poi, raggiunge i quattro continenti conosciuti al tempo rappresentati a coppie sui lati lunghi delll’affresco. L’affresco prosegue fino quasi a toccare le architetture costruite dello spazio sottostante.  Grazie all’uso della prospettiva, osservando dal basso, si possono apprezzare colonne, pareti, archi e pilastri tra i quali si librano i personaggi dipinti.

Nel 1852 Padre Secchi sui piloni realizzati per sostenere la cupola che non venne mai realizzata, vi edifico l’Osservatorio Astronomico.

Oltre a questi capolavori di pittura prospettica, sono da notare le sei cappelle situate lungo le navate laterali che, con elegante proporzione e sontuosità, rendono l'intero impianto architettonico più completo e armonioso.

Nell'edificio si conservano i corpi di diversi santi della Compagnia di Gesù: Luigi Gonzaga, Roberto Bellarmino, Giovanni Berchmans. Un altro corpo conservato in sant'Ignazio è quello di Padre Felice Maria Cappello (1879 - 1962) soprannominato "il confessore di Roma", Gesuita e docente alla Pontificia Università Gregoriana; di lui è aperta la causa di beatificazione.